盡管中國是最早使用農(nóng)藥的國家之一，但現(xiàn)代農(nóng)藥創(chuàng)新研究和應(yīng)用還是從西方引進，起步整體晚于歐美等國家。新中國成立以來，中國農(nóng)藥生產(chǎn)水平不斷提升，到目前為止，生產(chǎn)能力已達到世界領(lǐng)先水平。雖然生產(chǎn)能力強，但創(chuàng)制能力還比較薄弱，主要是新農(nóng)藥創(chuàng)制難度大，且新品種必須同時滿足“高效、安全、經(jīng)濟”的要求。據(jù)Phillips McDougall公司統(tǒng)計，成功上市1個新農(nóng)藥品種，平均需要篩選16萬個化合物，耗資約3億美元，耗時12年，農(nóng)藥創(chuàng)制之難可見一斑。新的農(nóng)藥品種不僅要求效果好，而且要比現(xiàn)有產(chǎn)品更安全，性價比優(yōu)勢更明顯，許多候選化合物都是活性過關(guān)，卻倒在了安全性或性價比的腳下。加之還有抗性問題，由于農(nóng)業(yè)有害昆蟲和病害繁殖能力強（如棉蚜和螨一年均可以繁殖30～40代），草害也多是一年生雜草，若施藥方法不當(dāng)或時間不合適，就會導(dǎo)致病蟲草害極易產(chǎn)生抗藥性，如新殺螨劑上市往往不超過3年，抗性螨類就會出現(xiàn)，整體使用壽命一般也只有5年。除此之外，隨著對農(nóng)藥安全風(fēng)險評估的要求越來越高，農(nóng)藥登記標(biāo)準(zhǔn)不斷地提高完善，都使得新農(nóng)藥的創(chuàng)制與開發(fā)難度愈來愈大。正因為如此，到目前為止，中國農(nóng)藥創(chuàng)制品種僅有50余種，因效果或性價比等因素，大面積推廣應(yīng)用的也就10多種，該比例與世界上發(fā)明的2,000余種農(nóng)藥中大面積應(yīng)用的有600多種的情況基本相同。

作者根據(jù)自身新農(nóng)藥創(chuàng)制工作的實踐和經(jīng)驗，將新農(nóng)藥創(chuàng)制分為6個創(chuàng)新層次：第1層為研究已知化合物，發(fā)現(xiàn)其用途或者新用途，或利用已知中間體作為活性成分；第2層為對在專利范圍內(nèi)的化合物進行選擇性發(fā)明，研發(fā)出“me too”或是“me better”新藥；第3層為研制專利范圍外化合物，研發(fā)出“me too”新藥；第4層為研制專利范圍外化合物，研發(fā)出“me better”新藥；第5層為自主發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)，研發(fā)出“me first”或是“first in class”新藥；第6層為自主發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)、全新作用機理，研發(fā)出“first in class”新藥�？傮w來說，中國創(chuàng)制的新農(nóng)藥品種性價比有限，且多屬于“me too”研究，雖能獲得專利，但專利權(quán)不夠穩(wěn)定，且與國外大公司的品種相比缺乏競爭力；而歐、美、日農(nóng)藥巨頭在新藥創(chuàng)新方面實力強大，技術(shù)水平高，近40年來他們大多研究第4～6層次化合物，因此他們發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)新，效果好，性價比優(yōu)勢明顯，具有市場壟斷性。

新農(nóng)藥創(chuàng)制有多種途徑和方法，但要與時俱進，不斷創(chuàng)新。中國新農(nóng)藥創(chuàng)制想要在原始結(jié)構(gòu)上有所創(chuàng)新或在作用機制上有別于現(xiàn)有品種，就不能再采用以前仿制外國品種或者進行簡單的生物等排替換等方法，必須要有新的創(chuàng)新策略。要確保創(chuàng)制的新產(chǎn)品具有穩(wěn)定的知識產(chǎn)權(quán)和性價比，因為僅中國農(nóng)藥登記費就需要2,000萬元左右（國外登記要花費超億元），且耗時5～8年時間。作者團隊針對上述問題，經(jīng)過20多年的探索、實踐與研究創(chuàng)建了“中間體衍生化法”，不僅可以進行“me better”研究，也可以進行全新結(jié)構(gòu)化合物的研究，更能大幅度地提高新農(nóng)藥創(chuàng)制的成功率。該創(chuàng)新方法與現(xiàn)有方法的不同之處在于：在農(nóng)藥分子設(shè)計之時，同時考慮開發(fā)。選用便宜易得、安全環(huán)保的原料（中間體），設(shè)計現(xiàn)有專利保護范圍之外的新農(nóng)藥分子，經(jīng)過多輪的“設(shè)計-合成-測試-分析”研究，篩選出活性好、安全性及性價比高的候選新農(nóng)藥品種。經(jīng)團隊多年的實踐與應(yīng)用，已從3萬個化合物中篩選出10多個候選農(nóng)藥品種，其中3個已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，還有多個在登記或開發(fā)中，如性價比優(yōu)勢顯著的除草劑SY-1604和殺菌劑SY-1602都有潛力成為銷售額上億美元的“重磅炸彈”；國內(nèi)其他單位如青島清原化合物有限公司和山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司也使用該方法成功創(chuàng)制出環(huán)吡氟草酮和氟醚菌酰胺等數(shù)個新農(nóng)藥創(chuàng)制品種，甚至國外公司如日本曹達公司在研究新農(nóng)藥時也參考了中間體衍生化法的研究成果。說明“中間體衍生化法”具有普適性，可以大幅度提高新農(nóng)藥創(chuàng)制的成功率，縮短開發(fā)周期，降低研發(fā)成本。

1  中國早期農(nóng)藥研發(fā)概述

中國農(nóng)藥工業(yè)起步和發(fā)展與新農(nóng)藥品種的創(chuàng)制和開發(fā)已有多篇綜述，現(xiàn)僅將這一時期研發(fā)的部分農(nóng)藥品種進行簡要概述。

在老一輩化學(xué)家為農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展奠定的基礎(chǔ)上，中國農(nóng)藥品種研發(fā)在20世紀(jì)50年代后期進入了快速發(fā)展階段。50年代末至60年代，南開大學(xué)元素有機化學(xué)研究所在楊石先校長領(lǐng)導(dǎo)下，啟動了當(dāng)時國家需求的農(nóng)藥品種研制計劃，先后研制了“除草劑一號（CAS：2212-17-1）”、西北地區(qū)急需防治野燕麥的“燕麥敵二號（CAS：28217-97-2）”以及對水稻螟蟲有良效的“螟鈴畏（CAS：51230-15-0）”等，經(jīng)中試后投產(chǎn)應(yīng)用，為支援農(nóng)業(yè)繁榮經(jīng)濟做出了重要貢獻；中科院上海有機化學(xué)研究所梅斌夫先生根據(jù)大蒜素優(yōu)異的生物活性，選用廉價、低毒的乙醇作為原料，研發(fā)了乙蒜素（抗菌劑401和402的有效成分），于1964年正式投產(chǎn)；70年代初期，沈陽化工研究院張少銘先生率先研發(fā)出內(nèi)吸性殺菌劑多菌靈，在防治小麥赤霉病等重大病害中發(fā)揮了重要作用，現(xiàn)仍在大量使用；上海農(nóng)藥研究所沈寅初先生研發(fā)的農(nóng)用抗生素井岡霉素，直到現(xiàn)在也是防治水稻紋枯病的重要藥劑；沈陽化工研究院研制了大豆、花生田除草劑殺草安（CAS：13508-73-1）和防治禾谷類黑穗病的禾穗胺（CAS：21452-18-6）；上海農(nóng)藥所與中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院等單位研發(fā)的殺菌拌種劑拌種靈（CAS：21452-14-2）可有效地防治棉苗根�。缓罄m(xù)貴州省化工研究院研發(fā)的防治水稻螟蟲的殺蟲單和殺蟲雙；四川省化工研究院研發(fā)的葉枯唑（川化018）；華中師范大學(xué)張景齡先生主持研發(fā)的有機磷類殺蟲劑水胺硫磷（CAS：24353-61-5）和甲基異柳磷等等（部分代表品種的結(jié)構(gòu)式見圖式1），都在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮了積極的作用。這里使用“研發(fā)”或者“研制”而不用“創(chuàng)制”，主要是中國在當(dāng)時還沒有實施專利法，還有這一時期研制或研發(fā)的品種雖不斷涌現(xiàn)，但受當(dāng)時科研條件以及其他因素的制約，只有少部分化合物屬于自主原創(chuàng)。盡管如此，這并不影響他們?yōu)檗r(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出的重大貢獻，也為日后中國的新農(nóng)藥創(chuàng)制打下了堅實的基礎(chǔ)。

圖1  中國專利法實施前部分代表品種

1985年4月1日專利法實施后，南開大學(xué)與沈陽化工研究院率先申請了一批農(nóng)藥品種的制備方法專利。1992年專利法第1次修訂，將化合物的保護納入其中，并將保護期限延長至20年，增強了對創(chuàng)制新農(nóng)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的保護，使農(nóng)藥創(chuàng)制逐步走上了正軌。1994年12月7日，南開大學(xué)李正名課題組申請了中國第1個創(chuàng)制除草劑化合物專利“新型磺酰脲類化合物除草劑”；1995年8月28日（優(yōu)先權(quán)日），沈陽化工研究院申請了中國第1個創(chuàng)制的含氟農(nóng)藥品種氟嗎啉的專利“含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑”。

近30年來，在國家相關(guān)部門的支持下，先后建成了以沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司（原沈陽化工研究院農(nóng)藥所）與南開大學(xué)為基地的北方農(nóng)藥創(chuàng)制中心和以湖南化工研究院、浙江化工研究院、江蘇省農(nóng)藥研究所以及上海市農(nóng)藥研究所為基地的南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心；同時參與新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的還有中科院上海有機化學(xué)研究所、華東理工大學(xué)、華中師范大學(xué)、貴州大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司和青島清原化合物有限公司等40余家單位和企業(yè)；加之國家科技支撐計劃、自然科學(xué)基金(NSFC)、“863”及“973”計劃等項目的支持，中國新農(nóng)藥的自主創(chuàng)制腳步明顯加快，自主創(chuàng)制品種逐年遞增。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2019年7月底，中國開發(fā)或自主創(chuàng)制并獲得過登記的農(nóng)藥新品種有54個（見表1），獲得正式登記的有37個（經(jīng)過檢索發(fā)現(xiàn)，獲得中國登記的大部分植物源農(nóng)藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性都早有報道，所以本文只列舉了部分研發(fā)的植物源農(nóng)藥品種，沒有化學(xué)結(jié)構(gòu)的如微生物菌或病毒、天敵農(nóng)藥等未統(tǒng)計在內(nèi)）。嚴(yán)格意義上講，獲得過農(nóng)藥登記的部分化合物不屬于創(chuàng)制品種，因為化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性早有報道。通常認(rèn)為，化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性都是未知，或者化學(xué)結(jié)構(gòu)已知但活性未知的才算創(chuàng)制品種。其中獲得正式登記的部分品種和未正式登記的部分品種，由于市場潛力小、藥害或毒性或性價比低等因素而導(dǎo)致其并未被廣泛應(yīng)用，有些專利沒有到期但因未繳年費而導(dǎo)致專利權(quán)終止，故現(xiàn)在市場上大面積推廣應(yīng)用的農(nóng)藥品種也就10多種。作者對54個農(nóng)藥品種按用途分為殺菌劑（含殺細菌劑和抗病毒劑）22個、殺蟲劑（含殺螨劑）18個、除草劑10個、植物生長調(diào)節(jié)劑4個，并按專利申請時間先后排序，從化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括CAS號，他不僅僅代表一個確定的化合物，還與公開的時間有關(guān)，CAS號越小，其發(fā)現(xiàn)或公開時間越早）、性能、創(chuàng)制經(jīng)緯、作用機理以及專利和登記情況進行介紹，以期為新農(nóng)藥創(chuàng)制工作者提供參考和思路，以利于未來更好地創(chuàng)新。

表1  中國創(chuàng)制或開發(fā)農(nóng)藥品種一覽表

注：a 表示為ISO通用名稱；b 表示非ISO通用名稱，是中國英文名稱或試驗代號。

2  殺菌劑創(chuàng)制

2.1  金核霉素

金核霉素（開發(fā)代號SPRI-371）系由上海市農(nóng)藥研究所發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的微生物源殺菌劑。

該類化合物的酯化物由Arai等于1974年從鏈霉菌Streptomyces saganonensis培養(yǎng)基中提取，并發(fā)現(xiàn)其具有殺菌、除草活性，1981年日本三共株式會社發(fā)現(xiàn)其對黃瓜炭疽病具有較好的殺菌活性。上海市農(nóng)藥研究所于1981年6月從蘇州東山地區(qū)采集的土壤中分離得到金色鏈霉菌蘇州變種SP-371（Streptomyces aureus var. suzhoueusis），經(jīng)培養(yǎng)發(fā)酵首次確認(rèn)并得到金核霉素，田間藥效及安全性試驗表明，金核霉素對由黃單胞桿菌Xanthomonas引起的細菌性病害如柑橘潰瘍病、水稻白葉枯病、水稻條斑病等有很好的防效，對人畜與環(huán)境安全，但對水稻（在揚花期使用）等有藥害，因此限制了其應(yīng)用。

專利名稱：新抗生素金核霉素的制備方法，申請日期：1987-03-18，專利號：ZL87100250.7，專利權(quán)人：上海市農(nóng)藥研究所，1997因為未繳年費專利權(quán)終止。上海農(nóng)樂生物制品股份有限公司曾獲得過94%金核霉素原藥（LS20021932）和30%金核霉素可濕性粉劑（防治柑橘潰瘍病，LS20031504）的臨時登記，現(xiàn)均已過期。

2.2  寧南霉素

寧南霉素是中國科學(xué)院成都生物研究所經(jīng)歷多年國家科技攻關(guān)，于1993年發(fā)現(xiàn)的胞嘧啶核苷肽型抗生素類殺菌劑。

國外于1962年報道了其同分異構(gòu)體gougerotin，對其化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進行了深入的研究，1973年日本公開了gougerotin的組合物及抗白粉病的專利。中國科學(xué)院成都生物研究所于1993年從四川省寧南縣土壤中分離得到諾爾斯鏈霉菌西昌變種（Streptomyces noursei var. xichangensis），經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)獲得了寧南霉素。其對革蘭氏陰性和陽性細菌具有抑制作用，對多種真菌性病害、細菌性病害及病毒病均有效，尤其對水稻白葉枯病，小麥、黃瓜等白粉病的病原菌有良好的防治效果，該藥還可誘導(dǎo)植物產(chǎn)生病程相關(guān)（PR）蛋白，破壞病毒粒體結(jié)構(gòu)，從而達到防治作物病毒病的效果。

專利名稱：一種抗生素新農(nóng)藥—寧南霉素，申請日期：1993-04-23，專利號：ZL93104287.9，專利權(quán)人（專利權(quán)轉(zhuǎn)讓）：黑龍江強爾生化技術(shù)開發(fā)有限公司，2013年專利權(quán)有效期屆滿失效。2009年，德強生物股份有限公司取得了40%寧南霉素母藥（PD20097120）、2%寧南霉素水劑（PD20097121）、8%寧南霉素水劑（PD20097122）以及其他劑型與混劑的正式登記。四川金珠生態(tài)農(nóng)業(yè)科技有限公司也于2018年獲得了40%寧南霉素母藥（PD20180387）、2%、4%、8%寧南霉素水劑（PD20180828、PD20180623、PD20180223）的正式登記。

2.3  氟嗎啉（flumorph）

氟嗎啉（試驗代號SYP-L190）是由沈陽化工研究院于1994年創(chuàng)制開發(fā)的中國第1個殺菌劑，第1個獲得美國、歐洲發(fā)明專利的、第1個獲得ISO通用名稱以及第1個在國外登記銷售的創(chuàng)新農(nóng)藥品種。

該化合物是在天然產(chǎn)物肉桂酸和仿生殺菌劑烯酰嗎啉（dimethomorph）的基礎(chǔ)上，引入氟原子而得到的含氟殺菌劑。主要用于防治卵菌綱病原菌引起的黃瓜、葡萄、辣椒、番茄等蔬菜的霜霉病和晚疫病，尤其用于防治抗性病害，推薦劑量下對作物安全、無藥害。氟嗎啉不僅具有很好的保護作用即預(yù)防作用，而且有很好的治療作用，治療作用明顯優(yōu)于烯酰嗎啉。其作用機理是通過抑制卵菌細胞壁的形成而起作用，因氟原子特有的性能如模擬效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、滲透效應(yīng)，致使氟嗎啉的殺菌效果倍增。

專利名稱：含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑，優(yōu)先權(quán)日期：1995-08-28，專利號：ZL96115551.5，專利權(quán)人：化學(xué)工業(yè)部沈陽化工研究院；歐洲專利申請日期：1997-02-21，授權(quán)公告號：EP860438；美國專利申請日期：19980209，授權(quán)公告號：US6020332，同時還申請了德國DE69718288和西班牙ES2189918等國專利，專利權(quán)人：化學(xué)工業(yè)部沈陽化工研究院。目前，氟嗎啉及其混劑產(chǎn)品有4家公司10余個登記產(chǎn)品在銷售。最早于1999年沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司獲得90%氟嗎啉原藥臨時登記（LS992117），后期又取得了95%氟嗎啉原藥（PD20060039）及20%氟嗎啉可濕性粉劑（PD20095953）、30%氟嗎啉懸浮劑（PD20173229）、60%氟嗎啉水分散粒劑（PD20161545）以及其混劑的正式登記；還有其他3家企業(yè)也獲得氟嗎啉相關(guān)混劑的正式登記，產(chǎn)生了很好的經(jīng)濟、社會和生態(tài)效益。

2.4  烯肟菌酯（enoxastrobin）與烯肟菌胺（fenaminstrobin）

烯肟菌酯（試驗代號SYP-Z071）和烯肟菌胺（試驗代號SYP-1620）均為沈陽化工研究院與美國羅門哈斯（現(xiàn)科迪華）共同合作研發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。

該類化合物最早由ICI PLC（帝國化學(xué)工業(yè)公司）合成，發(fā)現(xiàn)其具有殺菌、殺蟲和殺螨活性，于1989年申請了甲氧基丙烯酸酯類化合物專利，1992年又申請了肟醚酰胺類化合物專利。

烯肟菌酯是國內(nèi)開發(fā)的第1個甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，對黃瓜和葡萄霜霉病、小麥白粉病等有良好的防治效果，于發(fā)病前或發(fā)病初期噴霧，對黃瓜生長無藥害；烯肟菌胺則對白粉病和銹病具有很好的防治效果。這2個藥劑同為真菌線粒體呼吸抑制劑，通過與細胞色素bc1復(fù)合體的結(jié)合，抑制線粒體的電子傳遞，從而破壞病菌能量合成，起到殺菌作用。

烯肟菌酯申請專利的名稱：不飽和肟醚類殺蟲、殺真菌劑，申請日期：1998-02-10，專利號：ZL98113756.3，專利權(quán)人：化學(xué)工業(yè)部沈陽化工研究院與美國羅門哈斯，但在歐洲、美國等專利權(quán)利人均為美國羅門哈斯（現(xiàn)科迪華）。烯肟菌胺的專利名稱：不飽和肟醚類殺菌劑，申請日期：2000-02-24，專利號：ZL00110143.9，專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。2007年，沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司取得了90%烯肟菌酯原藥（PD20070339）、25%烯肟菌酯乳油（PD20070340，用于防治黃瓜霜霉病）以及其混劑的正式登記。2009年，取得了98%烯肟菌胺原藥（PD20095214）、5%烯肟菌胺乳油（PD20095213，防治小麥白粉�。┮约捌浠靹┑恼�式登記。

2.5  噻菌銅與噻唑鋅

噻菌銅是由浙江龍灣化工有限公司開發(fā)并登記；噻唑鋅是浙江新農(nóng)化工股份有限公司進行開發(fā)登記，二者均為噻二唑類有機金屬殺細菌劑。

以上2個化合物早在1965年就有報道，1999年浙江龍灣化工有限公司發(fā)現(xiàn)其具有殺細菌活性，申請了銅的絡(luò)合物專利，后浙江新農(nóng)化工股份有限公司發(fā)現(xiàn)鋅、錳、鎳也都有活性，于是也申請了專利，開發(fā)為殺細菌劑。

噻菌銅內(nèi)吸性能好，主要防治大白菜軟腐病、柑橘潰瘍病、菜豆角斑病、茄科青枯病、水稻基腐病等細菌性病害，具有很好的防效，除強堿性農(nóng)藥外，噻菌銅均可與其他各類農(nóng)藥混配或混用。噻唑鋅主要對水稻、果樹、蔬菜作物的細菌性病害防治效果好，對部分真菌病害的預(yù)防、保護和控制效果也比較理想，持效期長達15 d。

噻菌銅與噻唑鋅的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，具有相同的噻二唑基團，該基團在植物體外對細菌抑制力差，但在植物體內(nèi)卻是高效的治療劑；而銅離子和鋅離子具有既殺細菌又殺真菌的作用，可與病原菌細胞膜表面上的陽離子交換，導(dǎo)致病菌細胞膜上的蛋白質(zhì)凝固而殺死病菌。銅離子也可滲透進入病原菌細胞內(nèi)，與某些酶結(jié)合，影響其活性，導(dǎo)致機能失調(diào)，病菌因而衰竭死亡。

噻菌銅專利：主克白葉枯病的殺菌劑，申請日期：1999-01-11，專利號：ZL99113411.7，專利權(quán)人：溫州市龍灣化工廠，2019年有效期屆滿失效。噻唑鋅專利：噻二唑類金屬絡(luò)合物及其制備方法和用途，申請日期：2000-12-15，專利號：ZL00132119.6，專利權(quán)人：浙江新農(nóng)化工有限公司。目前，浙江龍灣化工有限公司取得了95%噻菌銅原藥（PD20086025）和20%噻菌銅懸浮劑（PD20086024）的正式登記；江蘇新農(nóng)化工有限公司取得了95%噻唑鋅原藥（PD20160049）和30%噻唑鋅懸浮劑（PD20161209）及其混劑的正式登記。

2.6 啶菌噁唑（pyrisoxazole）

啶菌噁唑（試驗代號SYP-Z048）是沈陽化工研究院與美國羅門哈斯（現(xiàn)科迪華）共同開發(fā)的一種新型異噁唑烷類殺菌劑。

啶菌噁唑?qū)�灰霉病有好的防治效果，不僅可有效防治黃瓜、番茄、韭菜、草莓等蔬菜與水果的灰霉病，對小麥和黃瓜白粉病等也有效。

該化合物最早為羅門哈斯研制，其專利申請日：1999-03-11，授權(quán)公告號：US60123783，之后沈陽化工研究院申請了中國專利：用作殺菌劑的雜環(huán)取代的異噁唑啉類化合物，申請日期：1999-07-14，專利號：ZL99113093.6，當(dāng)前專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。目前，沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司取得了90%啶菌噁唑原藥（PD20080773）、25%啶菌噁唑水乳油（PD20170676）、25%啶菌噁唑乳油（PD20080774）以及其混劑的正式登記。

2.7  氰烯菌酯

氰烯菌酯（試驗代號JS399-19）是江蘇農(nóng)藥研究所開發(fā)的一種氰基丙烯酸酯類殺菌劑。

該化合物曾于1965年公開，但并無生物活性報道，江蘇農(nóng)藥研究所發(fā)現(xiàn)其具有較好的殺菌活性，進行了開發(fā)。氰烯菌酯對鐮刀菌引起的小麥赤霉病、水稻惡苗病等有效，經(jīng)田間試驗比較表明，氰烯菌酯防治小麥赤霉病優(yōu)于多菌靈，防治水稻惡苗病優(yōu)于咪鮮胺。該化合物作用機理獨特，與現(xiàn)有殺菌劑沒有交互抗性，其作用于禾谷鐮孢菌肌球蛋白-5，可強烈抑制病菌菌絲生長和發(fā)育。

專利名稱：2-氰基-3-取代苯基丙烯酸酯類化合物、組合物及其制備方法以及在農(nóng)作物殺菌劑上的應(yīng)用，申請日期：2001-05-08，專利號：ZL01115593.0，專利權(quán)人：江蘇省農(nóng)藥研究所。2012年，江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司取得95%氰烯菌酯原藥（PD20121663）和25%氰烯菌酯懸浮劑（PD20121670，用于防治水稻惡苗病和小麥赤霉�。┑恼�式登記。

2.8  長川霉素

長川霉素（開發(fā)代號SPRI-2098）系由上海市農(nóng)藥研究所發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的微生物源殺菌劑。

長川霉素是大環(huán)內(nèi)酯類農(nóng)用抗生素殺菌劑，是從中國廣西梧州地區(qū)的土壤中分離而得的生黑孢鏈霉菌廣西變種（Streptomyces melauosporofacieus var. guauxicus spri 520）發(fā)酵而得。其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)確認(rèn)與國外1962年發(fā)現(xiàn)的具有殺菌活性的抗生素ascomycin為同一物質(zhì)，該殺菌劑對黃瓜灰霉病、玉米小斑病、菌核病、白粉病等多種真菌病害有較好的防治效果。試驗中發(fā)現(xiàn)長川霉素雖有根部內(nèi)吸作用，但無葉片內(nèi)吸傳導(dǎo)作用。

專利名稱：長川霉素農(nóng)用殺菌劑及其制備方法和應(yīng)用，申請日期：2001-10-08，專利號：ZL01126969.3，專利權(quán)人：上海市農(nóng)藥研究所，2015因為未繳年費專利權(quán)終止。浙江海正化工股份有限公司曾獲得了94%長川霉素原藥（LS20072567）和1%長川霉素乳油（防治番茄灰霉病，LS20090369）的臨時登記，現(xiàn)均已過期。

2.9  申嗪霉素

申嗪霉素（吩嗪-1-羧酸）是上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院和上海農(nóng)樂生物制品股份有限公司共同研究開發(fā)的微生物源殺菌劑。

1930年Fritz等從芽孢桿菌細菌代謝物中得到吩嗪-1-羧酸，1975年Aizenman等發(fā)現(xiàn)該化合物在有效劑量下，對各種真菌均有抑制效果，后續(xù)國外又有對其殺菌活性的報道，國內(nèi)最早由歐進國等于1982年報道了它的合成方法。1997年，上海交通大學(xué)從上海郊區(qū)甜瓜根際周圍的土壤中，分離得到一株對多種植物病原菌具有強大抑菌作用的熒光假單胞菌株M18�？蒲腥藛T經(jīng)過多年研究，從熒光假單胞菌株M18的發(fā)酵液中提取純化并鑒定了主要的抗菌活性物質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為已知具有生物活性的化合物吩嗪-1-羧酸。后經(jīng)進一步研究實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，對水稻紋枯病等病害有較好的防效。

該化合物制備方法最早于2002年申請專利：吩嗪-1-羧酸生產(chǎn)菌培養(yǎng)基及吩嗪-1-羧酸制備方法，并未授權(quán)。后又申請“利用促生拮抗菌M18衍生菌株制備殺菌劑的方法”，申請日期：2006-01-19，獲得了授權(quán)：ZL200610023459.9，專利權(quán)人：上海交通大學(xué)，但因未繳年費，2014年專利權(quán)終止。2011年，上海農(nóng)樂生物制品股份有限公司獲得95%申嗪霉素原藥（PD20110314）和1%申嗪霉素懸浮劑（PD20110315）的正式登記。

2.10  苯醚菌酯

苯醚菌酯（試驗代號ZJ-0712）是國家“九五”期間由浙江化工研究院開發(fā)的甲氧基丙烯酸甲酯類殺菌劑。

該化合物包含在巴斯夫1987年申請的專利DE3545319中，浙江化工研究院進行詳盡研究，并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。該藥劑對作物上的白粉病、霜霉病、炭疽病等病害有良好的生物活性，可作為瓜類、果樹、蔬菜、小麥、煙草、花卉等作物的殺菌劑。其作用機理為線粒體呼吸抑制劑。

該化合物在中國申請了組合物專利：甲氧基丙烯酸甲酯類化合物殺菌劑，申請日期：2003-03-25，專利號：ZL03120882.7，專利權(quán)人：中化藍天集團有限公司和浙江省化工研究院有限公司。2015年，浙江禾田化工有限公司取得98%苯醚菌酯原藥（PD20151573）和10%苯醚菌酯懸浮劑（PD20151574，防治黃瓜白粉�。┑恼�式登記。

2.11  氟唑活化酯

氟唑活化酯，又名B2-a，是由華東理工大學(xué)和江蘇南通泰禾化工有限公司合作開發(fā)的植物誘抗劑。

該化合物的先導(dǎo)化合物選自先正達開發(fā)的活化酯（acibenzolar），引入三氟甲基進一步優(yōu)化而得。這類化合物本身并無殺菌活性，但施于植物表面可激活植物免疫系統(tǒng)，從而增強對病原菌的抵抗能力，主要用于預(yù)防黃瓜霜霉病和白粉病。

專利名稱：苯并噻二唑類化合物及其在植物細胞中的應(yīng)用，申請日期：2003-05-16，專利號：ZL03116948.1，專利權(quán)人：華東理工大學(xué)和大連理工大學(xué)，2016年未繳年費專利權(quán)終止。南通泰禾化工股份有限公司于2015年獲得了農(nóng)藥部頒發(fā)的臨時登記證，分別為98%氟唑活化酯原藥（LS20150091）、5%氟唑活化酯乳油（LS20150102，防治黃瓜白粉�。�，現(xiàn)已過期。

2.12  丁吡嗎啉

丁吡嗎啉（試驗代號ZNO-0317）是由中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、江蘇耕耘化學(xué)有限公司和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護研究所聯(lián)合研究開發(fā)的丙烯酰胺類殺菌劑。

該化合物是在烯酰嗎啉（dimethomorph）的基礎(chǔ)上，用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，經(jīng)優(yōu)化得到。主要防治各類作物疫病，如番茄晚疫病、辣椒疫病、西瓜疫病、馬鈴薯疫病等。雖然與烯酰嗎啉結(jié)構(gòu)類似，但丁吡嗎啉對致病疫霉有抑制作用，無殺菌作用，而烯酰嗎啉則表現(xiàn)很好的殺菌活性，并且烯酰嗎啉有較好的內(nèi)吸輸導(dǎo)活性，而丁吡嗎啉治療效果和內(nèi)吸輸導(dǎo)性較差，這說明2種殺菌劑在作用特性和作用方式上存在差別。

專利名稱：4-[3-(吡啶-4-基)-3-取代苯基丙烯酰]嗎啉—一類新型殺菌劑，申請日期：2003-07-01，專利號：ZL03148340.2，專利權(quán)人：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)。2018年，江蘇耕耘化學(xué)有限公司獲得95%丁吡嗎啉原藥（PD20181610）和20%丁吡嗎啉懸浮劑（防治番茄晚疫病和辣椒疫病，PD20181611）的正式登記。

2.13  丁香菌酯（coumoxystrobin）

丁香菌酯（試驗代號SYP-3375）是沈陽化工研究院創(chuàng)制的新型仿生殺菌劑，由吉林省八達農(nóng)藥有限公司登記開發(fā)。

丁香菌酯化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特，由香豆素和甲氧基丙烯酸酯2個天然產(chǎn)物片段組成，僅含碳、氫、氧3種元素。其具有廣泛的殺菌活性，對黃瓜霜霉病、黃瓜灰霉病、小麥白粉病以及水稻紋枯病均具有很好的防效；同時對蘋果腐爛病具有優(yōu)異的防治效果，還能有效地抑制蘋果樹腐爛病病疤的復(fù)發(fā)，對病疤的愈合有非常明顯的促進作用，效果也明顯優(yōu)于對照藥劑嘧菌酯等。其為線粒體呼吸抑制劑，對線粒體復(fù)合物Ⅲ（泛醌-細胞色素c還原酶）具有明顯的抑制活性，IC50值為0.052 μmol/L，抑制活性顯著高于多個已知的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。

采用中間體衍生化法，以β-酮酸酯為原料合成了數(shù)10個不同取代的、且含有羥基的香豆素中間體，并引入甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的結(jié)構(gòu)片段，得到了具有一定殺菌活性的先導(dǎo)化合物1，對R1進行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)R1固定為甲基活性最好；繼而對R2進行優(yōu)化，當(dāng)R2位置的氫被甲基替換時，活性有較大的提高，從而發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物2；進一步優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)了殺菌活性最好的SYP-3375。

丁香菌酯已獲中、美、歐、日等多國發(fā)明專利。專利名稱：有殺蟲、殺菌活性的苯并吡喃酮類化合物及制備與應(yīng)用，申請日期：2003-11-11，專利號：ZL200310105079.6，專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。在其他國家申請的化合物專利：EP1683792、JP2007510674、US2001037876、WO2005044813等。并且國外農(nóng)藥公司如巴斯夫、拜耳等也都非常關(guān)注該產(chǎn)品，經(jīng)檢索與丁香菌酯相關(guān)的研究與組合物專利有300余件。

自2010年起，丁香菌酯已獲得正式登記的產(chǎn)品如下：96%丁香菌酯原藥（2016年正式登記PD20161260）、20%丁香菌酯懸浮劑（商品名：武靈士，2016年正式登記PD20161261）、40%丁香·戊唑醇懸浮劑（商品名：享爾，2018年正式登記PD20184039）、0.15%丁香菌酯懸浮劑（商品名：樂涂，2017年正式登記PD20172631）。

2.14  唑菌酯（pyraoxystrobin）與唑胺菌酯（pyrametostrobin）

唑菌酯（試驗代號SYP-3343）與唑胺菌酯（試驗代號SYP-4155）均是沈陽化工研究院開發(fā)的甲氧基丙烯酸甲酯類殺菌劑。

唑菌酯對蔬菜和作物的霜霉病、白粉病、灰霉病、炭疽病、稻瘟病、褐斑病及早疫病、晚疫病等均有良好的防效，同等劑量下，優(yōu)于嘧菌酯，同時具有明顯的殺蟲、殺螨活性。美國陶氏益農(nóng)（現(xiàn)科迪華）的試驗結(jié)果表明，在相同劑量下，唑菌酯對小麥葉枯病、霜霉病、稻瘟病等6種病害的活性與嘧菌酯基本一致。唑胺菌酯對擔(dān)子菌、子囊菌、結(jié)合菌及半知菌引起的大多數(shù)植物病害具有很好地防治作用，如霜霉病、白粉病、銹病、疫病等，與氰霜唑、戊唑醇和苯醚甲環(huán)唑之間無交互抗性。適用于黃瓜、小麥、玉米、蘋果等蔬菜水果作物。二者均為線粒體呼吸抑制劑。

唑菌酯的創(chuàng)制是使用中間體衍生化法，以中間體β-酮酸酯為原料，合成獨有的關(guān)鍵取代吡唑中間體，替代殺菌劑丁香菌酯化學(xué)結(jié)構(gòu)中的香豆素部分。經(jīng)過多輪DSTA即“設(shè)計-合成-測試-分析”研究而得。唑胺菌酯是在唑菌酯基礎(chǔ)上參照吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）的化學(xué)結(jié)構(gòu)對甲氧基丙烯酸酯部分進行替換優(yōu)化得到的。

唑菌酯專利名稱：取代唑類化合物及其制備與應(yīng)用，申請日期：2004-02-20，專利號：ZL200410021172.3，專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。同時在歐洲、美國等其他國家也都申請了專利：WO2005080344、US20080108668、EP1717231、JP2007523097、BRPI0507743。2018年，沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司獲得95%唑菌酯原藥（PD20181599）和25%氟嗎·唑菌酯懸浮劑（PD20181598，防治黃瓜霜霉病和人參疫病）的正式登記。

唑胺菌酯專利名稱：一種芳基醚類化合物及其制備與應(yīng)用，申請日期：2005-05-26，專利號：ZL200510046515.6，專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。同時在歐洲、美國、日本等其他國家也都申請了專利：WO2006125370、US20080275070、EP1884511、JP2008545664等。2009年，科創(chuàng)公司獲得95%唑胺菌酯原藥（LS20110235）和20%唑胺菌酯懸浮劑（LS20110249）的臨時登記，現(xiàn)已過期。

2.15  氯啶菌酯（triclopyricarb）

氯啶菌酯（試驗代號SYP-7017）是沈陽化工研究院開發(fā)的氨基甲酸酯類殺菌劑。

1993年，巴斯夫?qū)Π被�甲酸酯類化合物進行了深入的研究，包括吡啶基類化合物，但并未在中國申請專利，沈陽化工研究院對吡啶基進行優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)了氯啶菌酯。其對小麥白粉病等具有很好的活性，與三唑類藥劑戊唑醇、烯唑醇、氟環(huán)唑按一定比例混配后，對小麥白粉病的防治效果明顯增加。其作用機理為線粒體呼吸抑制劑。

專利名稱：N-(2-取代苯基)-N-甲氧基氨基甲酸酯類化合物及其制備與應(yīng)用，申請日期：2005-02-06，專利號：ZL200510045856.1，專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。同時在歐洲、美國也都申請了專利：WO2006081759、US20090048309、EP1845086。該技術(shù)轉(zhuǎn)讓給了江蘇寶靈化工股份有限公司。2016年，該公司獲得95%氯啶菌酯原藥（PD20161257）和15%氯啶菌酯乳油（PD20161258）的正式登記；2018年，獲得20%氯啶菌酯懸浮劑（PD20180174）的正式登記，用于防治小麥白粉病。

2.16  毒氟磷

毒氟磷由貴州大學(xué)教育部綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程重點實驗室、貴州大學(xué)精細化工研究開發(fā)中心等開發(fā)的第1個仿生合成的植物免疫激活抗病毒的新農(nóng)藥。

毒氟磷是以綿羊瘤胃中的氨基磷酸酯類化合物為先導(dǎo)，參照相關(guān)抗病毒化合物結(jié)構(gòu)，引入氟原子及雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元，經(jīng)優(yōu)化研究而得。主要防治水稻上黑條矮縮病、條紋葉枯病、煙草花葉病以及番茄、黃瓜等蔬菜的病毒病，對蜜蜂、家蠶、魚等非靶標(biāo)生物安全。

毒氟磷作用機理獨特，被作物葉片吸收后可迅速傳導(dǎo)全株，激活水楊酸信號分子，進而激活下游PAL、POD、SOD等植物防御因子，提高作物總體系統(tǒng)抗病性，最終使病毒無法增殖。

專利名稱：N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O,O-二烷基-α-氨基膦酸酯類衍生物及制備方法和用途，申請日期：2005-04-04，專利號：ZL200510003041.7，當(dāng)前專利權(quán)人：廣西田園生化股份有限公司。該公司于2016年獲得98%毒氟磷原藥（PD20160339）和30%毒氟磷可濕性粉劑（PD20160338，防治水稻黑條矮縮病和番茄病毒�。┑恼�式登記。

2.17  甲噻誘胺

甲噻誘胺（試驗代號SZG-7）是南開大學(xué)2005年創(chuàng)制的植物激活劑。

日本農(nóng)藥株式會社于1996年公布了噻酰菌胺（tiadinil）的專利，其中包括列表化合物第461號，甲噻誘胺應(yīng)是在其基礎(chǔ)上對噻唑環(huán)優(yōu)化得到的。其具有很好的誘導(dǎo)活性，對煙草病毒病和水稻稻瘟病、黃瓜霜霉病、黃瓜細菌性角斑病等病害有一定的防效。一般在作物苗期或未發(fā)病之前使用，持效期可達10～15 d。初步研究發(fā)現(xiàn)，該化合物不僅可以抑制病原真菌菌絲的生長，也可以使菌絲畸變，而且還能抑制病原真菌孢子的萌發(fā)，或使孢子產(chǎn)生球狀膨大物。

專利名稱：新型[1,2,3]噻二唑衍生物及其合成方法和用途，申請日期：2006-02-20，專利號：ZL200610013185.5，當(dāng)前專利權(quán)人：利爾化學(xué)股份有限公司。2017年，四川利爾作物科學(xué)有限公司獲得96%甲噻誘胺原藥（PD20170015）和25%甲噻誘胺懸浮劑（PD20170014，防治煙草病毒�。┑恼�式登記。

2.18  補骨脂種子提取物——苯丙烯菌酮

苯丙烯菌酮是由沈陽化工大學(xué)從補骨脂種子提取物中篩選得到的一種有效抑菌成分，沈陽同祥生物農(nóng)藥有限公司對該產(chǎn)品進行了登記。

1968年，Bhalla等人從補骨脂中分離了5種新的黃酮類化合物，其中就包括該化合物。1979年，國內(nèi)朱大元等對補骨脂的化學(xué)成分進行了分析鑒定得到該化合物。苯丙烯菌酮是補骨脂種子提取物的有效成分，對水稻稻瘟病菌、水稻紋枯病菌等均具有抑制活性。

申請專利：補骨脂酚用于防治植物病害的用途，申請日期：2008-01-25，專利號：ZL200810010224.5，專利權(quán)人：沈陽同祥農(nóng)化有限公司。該公司于2019年獲得了1.5%補骨脂種子提取物母藥（PD20190058）和0.2%補骨脂種子提取物微乳劑（防治水稻稻瘟病，PD20190020）的正式登記。

2.19  氟醚菌酰胺（fluopimomide）

氟醚菌酰胺（試驗代號LH-2010A）由山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司與山東農(nóng)業(yè)大學(xué)聯(lián)合創(chuàng)制的新型含氟苯甲酰胺類殺菌劑。

該化合物選擇氟吡菌胺（fluopicolide）作為先導(dǎo)化合物，采用“中間體衍生化法”對其結(jié)構(gòu)進行替換修飾，經(jīng)過一系列構(gòu)效關(guān)系研究，最終得到了目標(biāo)化合物——氟醚菌酰胺，相對于殺菌譜較窄的氟吡菌胺，氟醚菌酰胺對葡萄霜霉病、辣椒疫霉、馬鈴薯晚疫病、水稻紋枯病、棉花立枯病等多種真菌性病害都具有較高防效，可以在黃瓜、蘋果、水稻、番茄等作物上使用。氟醚菌酰胺屬于SDHI類殺菌劑，作用于真菌線粒體的呼吸鏈，抑制琥珀酸脫氫酶的活性，從而阻斷電子傳遞，主要抑制真菌生長和繁殖階段，殺菌作用由母體活性物質(zhì)直接引起，沒有相應(yīng)代謝活性。

專利名稱：四氟苯氧基煙堿胺類化合物、其制備方法及用作殺菌的用途，申請日期：2010-09-07，專利號：ZL201010274196.5，專利權(quán)人：山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司。該公司于2017年獲得了98%氟醚菌酰胺原藥（PD20170010）、50%氟醚菌酰胺水分散粒劑（PD20170009，防治黃瓜霜霉病）及相關(guān)混劑的正式登記證。

3  殺蟲劑創(chuàng)制

3.1  苦皮藤素（celangulin）

苦皮藤素是從衛(wèi)矛科南蛇藤屬的一種殺蟲植物苦皮藤（Celastrus angulatus Max.）中提取得到的，其中殺蟲活性最高的是苦皮藤素V。

1980年以來西北農(nóng)林科技大學(xué)農(nóng)藥研究所吳文君課題組對殺蟲植物苦皮藤進行了系統(tǒng)的研究，1988年從苦皮藤中分離得到第1個非生物堿殺蟲活性化合物——苦皮藤素Ⅰ，為7取代的二氫沉香呋喃多元醇酯。以此為突破口，在殺蟲活性指導(dǎo)下先后從苦皮藤根皮和葉子中分離出苦皮藤素Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ等一系列二氫沉香呋喃多元醇酯類化合物。1991年河南化學(xué)研究所汪茂田等報道了從苦皮藤根皮中分離到殺蟲化合物angulatin A，吳文君等后來通過進一步的單晶衍射證實1994年報道的苦皮藤素Ⅴ（celangulin Ⅴ）與angulatin A為同一結(jié)構(gòu)�？嗥ぬ偎貙�害蟲具有較強的拒食、麻醉和胃毒作用，多用于蔬菜、茶樹、果樹、桑樹、棉花等作物的咀嚼式口器害蟲及家畜寄生蟲、衛(wèi)生害蟲等的防治。阻斷昆蟲神經(jīng)-肌肉興奮性接點電位的傳導(dǎo)及對鈣通道的抑制可能是麻醉成分苦皮藤素Ⅳ的主要作用機理；而和昆蟲中腸細胞的特異性受體V-ATP酶H亞基結(jié)合，從而破壞細胞膜的正常功能可能是毒殺成分苦皮藤素Ⅴ的主要作用機理。

鑒于苦皮藤素Ⅴ的高殺蟲活性及其在植物材料中含量高，吳文君課題組和趙天增課題組分別研制了以苦皮藤素Ⅴ為主要有效成分的二氫沉香呋喃多元醇酯植物源殺蟲劑苦皮藤素，并分別申請了專利。2010年河南省新鄉(xiāng)市東風(fēng)化工廠獲得苦皮藤素母藥的正式登記（PD20101575），另有5家公司獲得苦皮藤素水乳劑的正式登記。

3.2  硝蟲硫磷

硝蟲硫磷（試驗代號89-1）是四川省化學(xué)工業(yè)設(shè)計研究院設(shè)計并開發(fā)登記的有機磷類殺蟲、殺螨劑。是中國第1個獲得臨時登記的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的殺蟲劑。

1953年，國外報道了芳基機磷類化合物具有殺菌殺蟲活性，而硝蟲硫磷就是在其基礎(chǔ)上，在苯環(huán)上引入硝基得到的。其對多種刺吸式口器害蟲、螨及某些介殼蟲有良好的防效。主要用于小麥、棉花、柑橘、水稻等作物上害蟲的防治，尤其對柑橘矢尖蚧有特效，且對作物安全。該藥通過抑制昆蟲乙酰膽堿酯酶，阻礙神經(jīng)傳導(dǎo)而致死，具有觸殺、胃毒和強滲透作用。

專利名稱：O,O-二烷基-O-(2,4-二氯-6-硝基苯基)硫代磷酸酯化合物及其制法和用途。申請日期：1993-01-12，專利號：ZL93100324.5，專利權(quán)人：四川省化學(xué)工業(yè)研究設(shè)計院，2013年專利期屆滿失效。2008年，四川省化學(xué)工業(yè)研究設(shè)計院獲得了90%硝蟲硫磷原藥（PD20080777）和30%硝蟲硫磷乳油（PD20080772，用于防治柑橘樹矢尖蚧）的正式登記。

3.3  氯胺磷

氯胺磷由浙江樂斯化學(xué)有限公司與武漢工程大學(xué)聯(lián)合研制開發(fā)的有機硫磷類殺蟲劑。

該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)于1979年公開，1986年德國科研人員報道了他的殺蟲活性，后續(xù)武漢工程大學(xué)合成并測定其生物活性，具有觸殺、胃毒、熏蒸作用，生物活性與甲胺磷相當(dāng)。

專利名稱：O,S-二甲基-(2,2,2-三氯-1-羥基-乙基)硫代磷酰胺，申請日期：1997-06-24，專利號：ZL97112828.6，當(dāng)前專利權(quán)人：東方新農(nóng)夫（荊州）生物科技有限公司，2014年未繳年費專利權(quán)終止。2005年，樂斯化學(xué)有限公司就對95%的氯胺磷原藥（LS20051337）和30%氯胺磷懸浮劑（LS20051354）進行了臨時登記。因其田間活性與登記不符導(dǎo)致其未再進行登記。

3.4  氟螨

氟螨（開發(fā)代號F1050）是由江蘇省化工研究院與中科院上海有機化學(xué)研究所在“八五”創(chuàng)制新農(nóng)藥期間共同研究開發(fā)的含氟二苯胺類殺螨劑。

氟螨是在殺螨劑fentrifanil的基礎(chǔ)上對苯環(huán)進行優(yōu)化得到的。殺螨效果很好，速效性高，對螨蟲各個蟲態(tài)均有效，對棉螨的毒力比常用農(nóng)藥噠螨靈高。作用方式以觸殺作用為主，無內(nèi)吸、內(nèi)滲作用。

專利名稱：N-(二硝基三氟甲基)-取代的-2-甲基苯胺衍生物、制備方法及用途，申請日期：1997-12-15，專利號：ZL97106777.5，專利權(quán)人：中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所與浙江省化工研究院，2011年未繳年費專利權(quán)終止。2003年，浙江省化工研究院有限公司就對94%氟螨原藥（LS20031728）和15%氟螨乳油（LS20031727）進行了臨時登記，后因毒性等問題，未再進行登記。

3.5  硫肟醚與硫氟肟醚

硫肟醚（試驗代號HNPC-A9908）和硫氟肟醚（試驗代號HNPC-A2005）均是由湖南化工研究院自主創(chuàng)制的肟醚非酯擬除蟲菊酯類殺蟲劑。

為解決擬除蟲菊酯類農(nóng)藥高抗性及高魚毒而限制其在水田中應(yīng)用的不足，湖南化工研究院于1992年開始了肟醚類化合物的自主設(shè)計、合成與生物活性研究。在氰戊菊酯（fenvalerate）和非酯肟醚類菊酯化合物的基礎(chǔ)上進行優(yōu)化，在結(jié)構(gòu)中引入了硫原子，于1997年底發(fā)現(xiàn)了HNPC-A9835等4個具有良好殺蟲活性的芳基含硫烷基酮肟醚類化合物。為獲得具有更高殺蟲活性化合物，選擇HNPC-A9835為先導(dǎo)化合物進一步優(yōu)化，最終得到了硫肟醚和硫氟肟醚。

硫肟醚和硫氟肟醚的藥效相當(dāng)，能有效防治蔬菜和茶葉等多種作物上菜青蟲、茶毛蟲、茶尺蠖等鱗翅目害蟲，在有效劑量下能防治水稻、茶樹等多種作物上稻飛虱、茶小綠葉蟬、茶蚜等同翅目害蟲。對害蟲表現(xiàn)出較強的胃毒和觸殺作用，且對人、畜毒性低，對作物安全。

專利名稱：殺生物的烷基-取代(雜)-芳基-酮肟-O-醚及中間體酮、肟類化合物及其制備方法。申請日期：1999-09-10，專利號：ZL99115557.2，后又申請了“殺蟲、殺菌的含硫、氧肟醚類化合物”，申請日期：2003-12-12，專利號：ZL200310110647.1，專利權(quán)人均為：湖南化工研究院，并申請PCT專利WO2005056518。2004年，湖南海利化工股份有限公司對95%硫肟醚原藥（LS20041355）和10%硫肟醚懸浮劑（LS20041356）進行臨時登記。2014年，又獲得了95%硫氟肟醚原藥（LS20140310）和10%硫氟肟醚水乳劑（LS20140311）的臨時登記，均已過期。

3.6  右旋反式氯丙炔菊酯

右旋反式氯丙炔菊酯（商品名：倍速菊酯）是江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司自行研究開發(fā)的具有單一光學(xué)異構(gòu)體的擬除蟲菊酯類殺蟲劑。

該化合物有8個異構(gòu)體，最早于1981年被日本住友化學(xué)在相關(guān)專利DE3028290中報道。住友化學(xué)將其拆分得到了具有殺蟲活性的單一異構(gòu)體（CAS：250346-55-5），在中國等國家申請了專利，中國專利號為ZL99107053.4。同期揚農(nóng)科研人員也正在對該化合物的消旋體進行研究，并在中國申請了單一異構(gòu)體右旋反式氯丙炔菊酯的專利，并得到了授權(quán)。該化合物對衛(wèi)生害蟲具有良好的擊倒作用，效果優(yōu)于右旋炔丙菊酯，為胺菊酯的10倍以上。但其對蚊、蠅的致死活性較差，應(yīng)與氯菊酯、苯氯菊酯等復(fù)配使用為宜。

專利名稱：一種擬除蟲菊酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用。申請日期：1999-12-13，專利號：ZL99126022.8，當(dāng)前專利權(quán)人：江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司與江蘇優(yōu)士化學(xué)有限公司。2017年，江蘇優(yōu)嘉植物保護有限公司對96%右旋反式氯丙炔菊酯原藥（WP20170145）進行了正式登記，同時0.12%、0.13%、0.15%、0.21%、0.34%、0.35%氣霧劑，0.21%水基氣霧劑和6.8%水乳劑也都有多家公司獲得正式登記。

3.7  呋喃蟲酰肼

呋喃蟲酰肼（試驗代號JS118）是江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司自主創(chuàng)制的具有擬蛻皮激素作用的雙酰肼類殺蟲劑。

該化合物是在羅門哈斯開發(fā)的蟲酰肼（tebufenozide）的基礎(chǔ)上改造優(yōu)化合環(huán)得到的，對目前農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上幾乎所有危害嚴(yán)重的鱗翅目害蟲如甜菜夜蛾、玉米螟、小菜蛾、二化螟、柑橘潛葉蛾等都具有活性，且對哺乳動物和鳥類、魚類、蜜蜂毒性極低，對環(huán)境友好。呋喃蟲酰肼以胃毒作用為主，屬于昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，該藥模擬昆蟲蛻皮激素，能干擾或破壞昆蟲體內(nèi)原有激素平衡，使昆蟲正常生長發(fā)育被阻斷或發(fā)生異常，當(dāng)蛻皮過程停止時，昆蟲不恢復(fù)進食，從而導(dǎo)致死亡。

專利名稱：作為殺蟲劑的二酰基肼類化合物及制備此種化合物的中間體以及它們的制備方法，申請日期：2001-03-26，專利號：ZL01108161.9，專利權(quán)人：江蘇省農(nóng)藥研究所。2012年，江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司獲得97%呋喃蟲酰肼原藥（PD20121672）和10%呋喃蟲酰肼懸浮劑（PD20121676）的正式登記。

3.8  丁蟲腈（原名丁烯氟蟲腈，flufiprole）

丁蟲腈（試驗代號RZI-02-003）是大連瑞澤生物科技有限公司研制開發(fā)的苯基吡唑類殺蟲劑。

丁蟲腈是在拜耳公司1989年開發(fā)的殺蟲劑氟蟲腈（fipronil）的基礎(chǔ)上，進一步反應(yīng)衍生得到的。由于氟蟲腈對水生生物毒性較高，中國從2009年7月1日起已禁用。而丁蟲腈對人畜及水生生物安全，特別是對水稻、蔬菜等作物上的鱗翅目、蠅類和鞘翅目害蟲有較高的殺蟲活性，對菜青蟲、小菜蛾、螟蟲、黏蟲、葉甲等具有高活性，在0.8 mg/kg即達到100%的致死率，但對桃蚜、二斑葉螨無效。該藥兼有胃毒、觸殺及內(nèi)吸等多種作用方式，主要是阻礙昆蟲γ-氨基丁酸控制的氟化物代謝。

專利名稱：N-苯基吡唑衍生物殺蟲劑，申請日期：2002-07-30，專利號：ZL02128312.5，當(dāng)前專利權(quán)人：大連九信作物科學(xué)有限公司。在其他國家申請的化合物專利：JP2005534683、AU2003242089、WO2004010785、KR100603690等。2012年，大連九信作物科學(xué)有限公司獲得96%丁蟲腈原藥（PD20120414）和5%丁蟲腈乳油（PD20120413，防治甘藍小菜蛾和水稻二化螟）的正式登記。

3.9  氯噻啉

氯噻啉（試驗代號JS-125）是由江蘇省南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司開發(fā)并登記的一種含有噻唑的新煙堿類殺蟲劑。

該化合物及其殺蟲活性早在1986年公開的歐洲專利EP192060中就有報道，后來拜耳公司也研究了其合成方法，但相關(guān)研究僅停留在實驗室階段，而南通江山對其進行了研發(fā)并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。

其主要防治水稻、小麥、蔬菜、煙草等作物上吮吸式口器害蟲，如蚜蟲、葉蟬、飛虱，同時對鞘翅目、雙翅目和鱗翅目害蟲也有效，尤其對水稻二化螟、三化螟毒力比其它煙堿類殺蟲劑高。該藥作用于煙酸乙酰膽堿酯酶受體，對害蟲的突觸具有神經(jīng)傳導(dǎo)阻斷作用，與煙堿類殺蟲劑作用機理相同。

專利名稱：一種殺蟲劑的組合物及其使用方法。申請日期：2002-10-21，專利號：ZL02146519.3，專利權(quán)人：南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司。2008年，江蘇省南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司獲得95%氯噻啉原藥（PD20082528）的正式登記。江蘇省南通南沈植�？萍奸_發(fā)有限公司獲得10%氯噻啉可濕性粉劑（PD20082527）和40%氯噻啉水分散粒劑（PD20096024）的正式登記，用于防治水稻和煙草上的飛虱和蚜蟲。

3.10  哌蟲啶

哌蟲啶（試驗代號IPP-44）是克勝集團聯(lián)手華東理工大學(xué)共同研發(fā)創(chuàng)制的新煙堿類殺蟲劑。

該化合物是在吡蟲啉（imidacloprid）類似物基礎(chǔ)上衍生、優(yōu)化而得。日本拜耳作物科學(xué)公司曾于1987年申請過咪唑并吡啶類化合物用作殺蟲劑的專利，但并沒有進一步研究。華東理工大學(xué)以吡蟲啉類似物為先導(dǎo)化合物，通過大量詳盡研究，于2004年發(fā)明了結(jié)構(gòu)新穎的六氫咪唑[1,2-a]并吡啶類殺蟲劑哌蟲啶。對各種刺吸式害蟲具有殺蟲速度快，防治效果好，持效期長，低毒等特點。

華東理工大學(xué)于2004年申請了名為“硝基亞甲基衍生物及其用途”的專利，授權(quán)公開號：CN1631887，其結(jié)構(gòu)通式中包括了哌蟲啶，但沒有公開化合物哌蟲啶的結(jié)構(gòu)，同族專利包括：EP1826209、JP2008520595、US20070281950、WO2006056108。后來又申請了有關(guān)制備方法專利CN101045728和WO2007101369，均公開了哌蟲啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其制備方法。2017年，江蘇克勝集團股份有限公司獲得了95%哌蟲啶原藥（PD20171435）和10%懸浮劑（PD20171719，用于防治小麥蚜蟲和水稻飛虱）的正式登記。

3.11  氯氟醚菊酯（meperfluthrin）

氯氟醚菊酯是由江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司與江蘇優(yōu)士化學(xué)有限公司共同開發(fā)的擬除蟲菊酯類殺蟲劑。

該化合物的消旋體早在相關(guān)專利中有報道，日本專利雖也報道其應(yīng)用，但在中國并沒有申請專利。揚農(nóng)化工科研人員進行了詳盡研究，發(fā)現(xiàn)單一異構(gòu)體具有更好的活性，在中國申請了化合物和制備方法專利，并獲得了授權(quán)。氯氟醚菊酯實際活性能達到右旋反式烯丙菊酯的15～20倍，對淡色庫蚊、家蠅有很好的抑制活性。

專利名稱：一種光學(xué)活性的擬除蟲菊酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用。申請日期：2008-07-07，專利號：ZL200810132612.0，當(dāng)前專利權(quán)人：江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司與江蘇優(yōu)士化學(xué)有限公司。該專利雖然申請了PCT專利WO2009132526，但沒有進入具體國家。2011年江蘇優(yōu)嘉植物保護有限公司獲得90%氯氟醚菊酯原藥（WP20110065）的正式登記。

3.12  四氯蟲酰胺（tetrachlorantraniliprole）

四氯蟲酰胺（試驗代號SYP-9080）是沈陽化工研究院創(chuàng)制的中國第1個雙酰胺類殺蟲劑。

該化合物是以杜邦氯蟲苯甲酰胺（chlorantraniliprole）為先導(dǎo)化合物，通過對其結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)取代基、吡啶取代基進行結(jié)構(gòu)修飾，于2008年發(fā)現(xiàn)具有高殺蟲活性的化合物SYP-9080。其對甜菜夜蛾、小菜蛾、黏蟲、二化螟以及稻縱卷葉螟等鱗翅目害蟲具有很好的防效。該類化合物屬于魚尼丁受體激活劑，具有滲透性強、內(nèi)吸傳導(dǎo)性好、持效期長等特點。

專利名稱：1-取代吡啶基-吡唑酰胺類化合物及其應(yīng)用，申請日期：2008-07-07，專利號：ZL200810116198.4，專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。其他國家申請的專利：EP2295425、BRPI0914217、US20110046186、WO2010003350等。2017年，沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司獲得了95%四氯蟲酰胺原藥（PD20171752）和10%四氯蟲酰胺懸浮劑（PD20171751，用于甘藍甜菜夜蛾、稻縱卷葉螟和玉米螟）的正式登記。

3.13  戊吡蟲胍

戊吡蟲胍（開發(fā)代號ZNQ-08056）是中國農(nóng)業(yè)大學(xué)開發(fā)的具有多靶標(biāo)位點的新型殺蟲劑，由合肥星宇化學(xué)有限責(zé)任公司產(chǎn)業(yè)化開發(fā)和登記。

采用分子設(shè)計和活性亞結(jié)構(gòu)相拼接的方法，將新煙堿類（以吡蟲啉為代表）與縮胺脲類（以茚蟲威為代表）殺蟲劑的活性結(jié)構(gòu)組建到同一分子中，獲得的兼具新煙堿類和鈉離子通道抑制劑特點的殺蟲系列化合物。戊吡蟲胍結(jié)構(gòu)新穎，急性經(jīng)口毒性遠低于吡蟲啉，比食鹽還低，對蜜蜂低毒。對豆蚜、棉蚜、菜蚜、桃蚜、稻飛虱、煙粉虱等同翅目蚜科、飛虱科、粉虱科害蟲以及棉鈴蟲、甜菜夜蛾等鱗翅目害蟲具有良好的防效，其防治效果與吡蟲啉相當(dāng)，并且對抗吡蟲啉的害蟲具有很好的殺滅效果。

專利名稱：硝基縮氨基胍類化合物及其制備方法與其作為殺蟲劑的應(yīng)用，申請日期：2008-11-25，專利號：ZL200880105824，專利權(quán)人：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)。其他國家申請的化合物專利：EP2216324、BRPI0818332、US20110306639、WO2010060231，制劑專利CN102939988。2017年，合肥星宇化學(xué)有限責(zé)任公司就對96%戊吡蟲胍原藥（LS20170095）和20%戊吡蟲胍懸浮劑（LS20170094）進行了臨時登記，正式登記正在進行中。

3.14  環(huán)氧蟲啉

環(huán)氧蟲啉是武漢工程大學(xué)與武漢中鑫化工有限公司合作研制，后轉(zhuǎn)讓給四川和邦生物科技股份有限公司登記生產(chǎn)的新煙堿類殺蟲劑。

環(huán)氧蟲啉是在吡蟲啉（imidacloprid）基礎(chǔ)上，用環(huán)氧丙基替換吡啶得到的。結(jié)構(gòu)簡單，活性好。試驗結(jié)果表明，其對甘藍蚜蟲的室內(nèi)生物活性優(yōu)于吡蟲啉，LC50為0.044g/mL。且制備成本方面與傳統(tǒng)煙堿類殺蟲劑相比，有明顯優(yōu)勢。

專利名稱：1-(2,3-環(huán)氧丙基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺及其制備方法和應(yīng)用，申請日期：2008-12-17，專利號：ZL200810236885.X，當(dāng)前專利權(quán)人：四川和邦生物科技股份有限公司。2017年，該公司獲得95%環(huán)氧蟲啉原藥（LS20170342）和10%環(huán)氧蟲啉可濕性粉劑（LS20170365）的臨時登記，現(xiàn)均已過期。

3.15  環(huán)氧蟲啶

環(huán)氧蟲啶（試驗代號IPPA152616）是由華東理工大學(xué)創(chuàng)制后轉(zhuǎn)與上海生農(nóng)生化制品有限公司開發(fā)登記的新煙堿類殺蟲劑。

該化合物是一種順式氧橋雜環(huán)結(jié)構(gòu)新煙堿殺蟲劑，是在吡蟲啉類似物基礎(chǔ)上進行合環(huán)優(yōu)化得到的。對半翅目的稻飛虱（褐飛虱、白背飛虱、灰飛虱）、蚜蟲（麥蚜、棉蚜、苜蓿蚜、甘藍蚜蟲）等有較高的活性，對鱗翅目類害蟲如稻縱卷葉螟、黏蟲和小菜蛾等有一定的殺蟲效果。適用作物包括水稻、蔬菜、果樹、小麥、棉花、玉米等，既可用于莖葉處理，也可進行種子處理。環(huán)氧蟲啶作用機制獨特，目前商品化的新煙堿殺蟲劑大多為昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的激動劑，而環(huán)氧蟲啶是煙堿乙酰膽堿受體的拮抗劑，與之作用機理不同，不容易產(chǎn)生交互抗性。

專利名稱：二醛構(gòu)建的具有殺蟲活性的含氮或氧雜環(huán)化合物及其制備方法，申請日期：2008-12-19，專利號：ZL200810207355.2，專利權(quán)人：華東理工大學(xué)。環(huán)氧蟲啶化合物已獲得中國、美國、日本、歐洲、印度、以色列等多國專利�；�合物專利號：IN1442MUMNP2011A、IL213656、EP2377845、JP2012512191、US20110269751、WO2010069266等。2018年，上海生農(nóng)生化制品有限公司獲得了97%環(huán)氧蟲啶原藥（PD20184015）和25%環(huán)氧蟲啶可濕性粉劑（PD20184014，主要防治甘藍蚜蟲和水稻飛虱）的正式登記。

3.16  氯溴蟲腈

氯溴蟲腈（試驗代號HNPC-A3061）是湖南化工研究院合成創(chuàng)制的吡咯類殺蟲劑。

氯溴蟲腈是在美國氰胺公司（現(xiàn)為巴斯夫）開發(fā)的溴蟲腈（chlorfenapyr）基礎(chǔ)上優(yōu)化得到的。其對鉆蛀、刺吸和咀嚼式害蟲防效優(yōu)異，能有效防治水稻、蔬菜等作物的斜紋夜蛾、小菜蛾、棉鈴蟲、稻縱卷葉螟、稻飛虱、茶毛蟲等多種害蟲。氯溴蟲腈是一種殺蟲劑前體，具有較強的胃毒和一定的觸殺作用及內(nèi)吸活性，本身無毒殺作用，昆蟲取食或接觸后，在昆蟲體內(nèi)多功能氧化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袣⑾x活性的化合物，其靶標(biāo)是昆蟲體細胞中的線粒體，使細胞因缺少能量而停止生命功能，打藥后害蟲行動變?nèi)�、昏迷、癱軟，最終導(dǎo)致死亡。

專利名稱：溴蟲腈及其類似物的制備方法，申請日期：2009-06-29，專利號：ZL200910043790.0，專利權(quán)人：湖南化工研究院。2014年，湖南海利化工股份有限公司對95%氯溴蟲腈原藥（LS20140332）和10%氯溴蟲腈懸浮劑（LS20140331）進行了臨時登記，現(xiàn)已過期。

3.17  乙唑螨腈

乙唑螨腈（試驗代號SYP-9625）是沈陽化工研究院創(chuàng)制的丙烯腈類殺螨劑，由沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司進行登記。

該化合物以日產(chǎn)化學(xué)公司開發(fā)的殺螨劑腈吡螨酯（cyenopyrafen）為先導(dǎo)化合物，通過對其結(jié)構(gòu)中的吡唑環(huán)和羥基部分進行大量的結(jié)構(gòu)修飾，于2008年發(fā)現(xiàn)了具有高殺螨活性的化合物乙唑螨腈（SYP-9625）。對朱砂葉螨成螨、若螨、螨卵均具有很好的活性，并對非靶標(biāo)生物如蜜蜂等安全。

專利名稱：吡唑基丙烯腈類化合物及其應(yīng)用，申請日期：2010-04-27，專利號：ZL201080016377.6，專利權(quán)人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司。在其他國家申請的化合物專利：EP2426110、JP2012525340、US20120035236、WO2010124617等。2018年，沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司獲得了98%乙唑螨腈原藥（PD20181623）和30%乙唑螨腈懸浮劑（PD20181622，用于防治柑橘紅蜘蛛、蘋果葉螨、棉花葉螨）的正式登記。

4  除草劑創(chuàng)制

4.1  單嘧磺隆與單嘧磺酯

單嘧磺�。ㄔ囼灤�號92824）和單嘧磺酯（試驗代號92825）是南開大學(xué)元素有機化學(xué)研究所李正名院士課題組創(chuàng)制開發(fā)的新型嘧啶磺酰脲類除草劑。是中國第1個獲得登記的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的除草劑。

自1990年開始，李正名課題組開始對磺酰脲類除草劑進行系統(tǒng)的研究，固定磺酰脲苯環(huán)上的取代基和脲橋，對嘧啶環(huán)上的取代基進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并進行了除草活性的測定，首次發(fā)現(xiàn)個別單取代嘧啶環(huán)的磺酰脲分子同樣具有超高效除草活性，因其雜環(huán)嘧啶僅有1個取代基，與經(jīng)典的磺酰脲類除草劑雜環(huán)雙取代基的結(jié)構(gòu)不同，因而命名為單嘧磺隆。在研發(fā)過程中，不但對磺酰脲的除草機理進行了分子水平的研究，而且還建立了自己的磺酰脲類化合物活性三要素理論，修正和發(fā)展國際上公認(rèn)的磺酰脲構(gòu)效關(guān)系理論。創(chuàng)制了單嘧磺隆和單嘧磺酯2個農(nóng)藥新品種，且10%單嘧磺隆可濕性粉劑（谷友）是中國第1個谷田專用除草劑。通過大量的田間試驗，二者對除草表現(xiàn)有所不同。在有效劑量下，都對一年生禾本科雜草等表現(xiàn)出很高活性，對多年生禾本科雜草活性較低。單嘧磺酯對馬唐、稗草的活性高于單嘧磺隆。

上述化合物同乙酰乳酸合成酶靶酶對接，從Ki活性曲線證明這2個化合物具有相似的作用機制，都是超高效ALS抑制劑，主要以根吸收為主，有內(nèi)吸傳導(dǎo)作用，通過抑制乙酰乳酸合成酶的活性，進而抑制側(cè)鏈氨基酸的生物合成，造成敏感植物停止生長而逐漸死亡。

專利名稱：新型磺酰脲類化合物除草劑，申請日期：1994-12-07，專利號：ZL94118793.4，專利權(quán)人：南開大學(xué)。專利包括了單嘧磺隆和單嘧磺酯，2015年專利期屆滿失效。該藥最早是天津市綠保農(nóng)用化學(xué)科技開發(fā)有限公司于1999年進行了臨時登記。現(xiàn)為河北興柏農(nóng)業(yè)科技有限公司于2007年獲得90%單嘧磺隆原藥（PD20070369）和10%單嘧磺隆可濕性粉劑（PD20070368，用于防治冬小麥和谷子一年生闊葉雜草）的正式登記。2013年獲得90%單嘧磺酯原藥（PD20130372）和10%單嘧磺酯可濕性粉劑（PD20130371，用于防治冬小麥和春小麥一年生闊葉雜草）的正式登記。

4.2  雙甲胺草磷

雙甲胺草磷（試驗代號H-9201）是南開大學(xué)農(nóng)藥國家工程中心楊華錚課題組創(chuàng)制的硫代磷酸酯類水旱兩用除草劑。

硫代磷酸酯類化合物具有除草活性，日本曾開發(fā)了甲基胺草磷（amiprofos-methyl）等品種。南開大學(xué)對該類化合物也進行了較系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與活性的定量關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)分子中芳環(huán)鄰位由硝基取代，活性可較其芳基母體提高約10倍，但硝基若處于對位，則活性大大降低。對其三維結(jié)構(gòu)進行了研究，根據(jù)X-衍射晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進行量子化學(xué)計算和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析，預(yù)測出H-9201應(yīng)具有較高的除草活性。

該藥劑對禾本科雜草的活性高于闊葉雜草，該藥主要通過抑制植物分生組織的生長而發(fā)揮藥效，被用于大豆、水稻、小麥和胡蘿卜等作物田中防除一年生單、雙子葉雜草，對作物安全，可作為胡蘿卜專用除草劑。

合成方法專利名稱：水旱田兩用硫代磷酰胺酯類除草劑，申請日期：1996-11-26，專利號：ZL96114746.6，專利權(quán)人：南開大學(xué)，2011年未繳年費專利權(quán)終止。2005年，江蘇省南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司取得了該農(nóng)藥的臨時登記證，包括95%雙甲胺草磷原藥（LS20051937）及10%雙甲胺草磷乳油（LS20051935），均已過期。

4.3  氯酰草膦（clacyfos）

氯酰草膦（試驗代號HW-02）是華中師范大學(xué)開發(fā)的丙酮酸脫氫酶系（PDHc）的強抑制劑類除草劑。

HW-02的發(fā)現(xiàn)是在分子水平上理解植物的關(guān)鍵代謝過程，運用生化推理，合理設(shè)計的方法，提出了“設(shè)計靶標(biāo)酶的潛在底物來獲得新型丙酮酸脫氫酶抑制劑”的新思路，合成了以丙酮酸脫氫酶系為靶標(biāo)的除草劑新骨架，篩選發(fā)現(xiàn)了創(chuàng)新除草劑候選品種HW-02，目前國內(nèi)外未見有以丙酮酸脫氫酶系為靶標(biāo)的商品化除草劑的報道。

HW-02具有內(nèi)吸傳導(dǎo)作用和較寬的殺草譜，對單子葉與闊葉植物中的PDHc具有很好的選擇性，對闊葉雜草防效顯著，同時也能兼治單子葉雜草及莎草科、蕨類雜草。對禾本科作物安全性好，可以作為選擇性除草劑在小麥、水稻、玉米田進行應(yīng)用開發(fā)，也可作為草坪、果園、茶園以及非耕地的除草劑。

專利名稱：具有除草活性的取代苯氧乙酰氧基烴基膦酸酯及制備，申請日期：1997-04-30，專利號：ZL97109095.5，專利權(quán)人：華中師范大學(xué)，2017年專利屆滿失效。2007年，山東僑昌化學(xué)有限公司取得了該藥的臨時登記證，包括93%氯酰草膦原藥（LS20071853）及30%氯酰草膦乳油（LS20071694），已過期。

4.4  甲硫嘧磺隆

甲硫嘧磺�。ㄔ囼灤�號HNPC-C9908）是國家南方創(chuàng)制中心湖南基地湖南化工研究院創(chuàng)制的磺酰脲類除草劑。

雖然該化合物包含在原杜邦公司相關(guān)專利范圍內(nèi)，但并沒有具體公開。湖南化工研究院通過詳盡研究，合成了甲硫嘧磺隆，并對其進行了深入的研究。發(fā)現(xiàn)在有效劑量下，可防除小麥田的蓼、鐵莧菜、藜、反枝莧等雙子葉雜草，防效在90%以上，對稗草等一些禾本科雜草也具有不錯的防除效果。

專利名稱：具除草活性的含烷硫基或丙烯（炔）氧基磺酰脲類化合物及其制備方法，申請日期：2000-05-11，專利號：ZL00113423.X，專利權(quán)人：湖南化工研究院。2006年，湖南海利化工股份有限公司取得了該藥的臨時登記證，包括甲硫嘧磺隆原藥（LS20060244）及10%甲硫嘧磺隆可濕性粉劑（LS20060229），現(xiàn)已過期。

4.5  丙酯草醚與異丙酯草醚

丙酯草醚（試驗代號ZJ0273）和異丙酯草醚（試驗代號ZJ0272）是中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所呂龍課題組和浙江化工科技集團有限公司共同研發(fā)的全新嘧啶芐胺類除草劑。

該類除草劑結(jié)構(gòu)新穎，在有效劑量下，能防除油菜田中一年生禾本科及部分闊葉雜草，對看麥娘、日本看麥娘、碎米薺、繁縷、雀舌草等有特效，但該藥活性發(fā)揮相對較慢，藥后10 d雜草開始表現(xiàn)受害癥狀，藥后20 d雜草出現(xiàn)明顯藥害癥狀。

該類化合物屬于ALS抑制劑，通過阻止氨基酸的生物合成而起作用，但丙酯草醚對ALS活性影響很小或無作用。說明其作用機理不同于嘧啶水楊酸類除草劑雙草醚（bispyribac），類似于前體農(nóng)藥，即藥劑被植物吸收后，通過在植物體內(nèi)代謝活化而發(fā)揮作用。

丙酯草醚與異丙酯草醚是在嘧啶水楊酸類除草劑的基礎(chǔ)上進一步優(yōu)化，而該類化合物最早是由日本組合化學(xué)公司隨機篩選發(fā)現(xiàn)的化合物1，再根據(jù)經(jīng)驗優(yōu)化得到了低活性化合物2，后來將苯氧基去掉后，發(fā)現(xiàn)了具有很好活性的化合物3，以其作為先導(dǎo)，對苯甲酸酯部分和嘧啶部分進行改造，再經(jīng)過一系列的衍生合成與篩選得到了丙酯草醚和異丙酯草醚。

專利名稱：2-嘧啶氧基芐基取代苯基胺類衍生物，申請日期：2000-10-16，專利號：ZL00130735.5，專利權(quán)人：浙江省化工研究院與中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所。專利包括了丙酯草醚和異丙酯草醚，專利即將于2020-10-16屆滿失效。同時也在多國申請了專利保護：JP2004512326、WO0234724、EP1327629、DE60131437、US20030220198等。2014年，山東僑昌化學(xué)有限公司獲得95%丙酯草醚原藥（PD20141891）和95%異丙酯草醚原藥（PD20141888），以及10%丙酯草醚乳油（PD20141890）和10%異丙酯草醚乳油（PD20141889）的正式登記；2015年，又取得了10%丙酯草醚懸浮劑（PD20151586）和10%異丙酯草醚懸浮劑（PD20151334）的正式登記，均用于防治油菜田一年生雜草。

4.6  二氯喹啉草酮

二氯喹啉草酮（試驗代號G-18）是北京法蓋銀科技有限公司自主開發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑。

該化合物是在巴斯夫除稗劑二氯喹啉酸（quinclorac）基礎(chǔ)上衍生得到的。雖然巴斯夫也申請了具有除草作用的雜芳�；�環(huán)己二酮衍生物，但并沒有具體公開二氯喹啉草酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而北京法蓋銀公司通過詳盡研究，優(yōu)化得到了二氯喹啉草酮。其對秋熟雜草無芒稗、西來稗、馬唐、鱧腸、陌上菜、異型莎草、碎米莎草等生物活性高，對高齡稗草有特效，對鴨舌草、耳葉水莧具有一定的抑制作用，但對千金子防治效果較差。田間使用時，可在稻田雜草2～3葉期噴霧法施用，對水稻安全。

專利名稱：2-(喹啉-8-基)羰基-環(huán)己烷-1,3-二酮類化合物，申請日期：2011-05-10，專利號：ZL201110119584.0，專利權(quán)人：北京法蓋銀科技有限公司。2018年，定遠縣嘉禾植物保護劑有限責(zé)任公司取得了該藥的正式登記證，包括98%二氯喹啉草酮原藥（PD20184028）及20%二氯喹啉草酮可分散油懸浮劑（PD20184027，用于水田防除稗草）。

4.7  環(huán)吡氟草酮和雙唑草酮

環(huán)吡氟草酮和雙唑草酮是青島清原化合物有限公司自主研發(fā)的新型對羥基苯丙酮酸雙加氧酶（HPPD）抑制劑類除草劑，由江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司獨家登記。

環(huán)吡氟草酮是全球首次將HPPD抑制劑類化合物應(yīng)用到小麥田抗性禾本科雜草的治理上；雙唑草酮是中國首次將HPPD抑制劑類化合物引入到小麥田抗性闊葉雜草的治理上，為麥田抗性禾本科和闊葉雜草治理提供了有效的解決方案。這2個藥劑都通過抑制HPPD的活性，使對羥基苯基丙酮酸轉(zhuǎn)化為尿黑酸的過程受阻，從而導(dǎo)致生育酚以及質(zhì)體醌無法正常合成，影響靶標(biāo)體內(nèi)類胡蘿卜素合成，導(dǎo)致葉片發(fā)白，最后死亡。

環(huán)吡氟草酮是在拜耳公司開發(fā)的主要用于防除小麥田闊葉雜草除草劑pyrasulfotole的基礎(chǔ)上，利用自己獨特的中間體，采用中間體衍生化法中的替換法，得到了全新的先導(dǎo)化合物，后經(jīng)衍生化及優(yōu)化研究，成功發(fā)明了環(huán)吡氟草酮。雙唑草酮也是在除草劑pyrasulfotole基礎(chǔ)上采用中間體衍生化法中的衍生法進行研究，最終優(yōu)化得到。

環(huán)吡氟草酮對冬小麥不同品種表現(xiàn)出了優(yōu)異的安全性，可有效防除當(dāng)前長江中下游稻麥輪作區(qū)抗性、多抗性（ALS&ACCase&PPO）的看麥娘、日本看麥娘、硬草、棒頭草、早熟禾等一年生禾本科雜草和抗性、多抗性的繁縷、牛繁縷、野油菜、薺菜等一年生闊葉雜草。雙唑草酮可有效防除當(dāng)前長江中下游稻麥輪作區(qū)抗性、多抗性的繁縷、牛繁縷、野油菜、薺菜、碎米薺，以及黃河流域小麥田抗性、多抗性的播娘蒿、薺菜、麥家公等一年生闊葉雜草。這2個品種與ALS抑制劑和PPO抑制劑等當(dāng)前小麥田主流除草劑都不存在交互抗性。

相關(guān)產(chǎn)品已于2018年在中國上市，在全球50多個國家申請了專利。中國專利名稱：吡唑酮類化合物或其鹽、制備方法、除草劑組合物及用途，申請日期：2015-11-06，專利號：ZL201510750677.1，專利權(quán)人：青島清原化合物有限公司，專利包括了雙唑草酮和環(huán)吡氟草酮。在其他國家申請的專利保護：IN201717033107、AU2016350960、BRPI1807527、CA2979570、EP3287445、US20180055054、WO2017075910、CN107311980等。2018年，江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司獲得5個正式登記的產(chǎn)品：96%雙唑草酮原藥（PD20184018）；10%雙唑草酮可分散油懸浮劑（PD20184016，防治冬小麥田一年生闊葉雜草）；95%環(huán)吡氟草酮原藥（PD20184021）；6%環(huán)吡氟草酮可分散油懸浮劑（PD20184019防治冬小麥田一年生禾本科雜草和部分闊葉雜草）以及其混劑登記。

5  植物生長調(diào)節(jié)劑創(chuàng)制

5.1  菊胺酯（原名菊乙胺酯）

菊胺酯（試驗代號WD-5）是武漢大學(xué)和湖北省化工研究設(shè)計院共同創(chuàng)制的植物生長調(diào)節(jié)劑。

該化合物是以70年代發(fā)現(xiàn)一種“奇跡之藥”——增產(chǎn)胺（DCPTA）為先導(dǎo)，進行結(jié)構(gòu)修飾，根據(jù)拼合原理設(shè)計合成12個全新的類似物，通過篩選發(fā)現(xiàn)了WD-5，其對小麥、油菜、棉花、芝麻等作物有較好增產(chǎn)作用。

合成方法專利名稱：植物生長調(diào)節(jié)劑N, N-二乙胺基乙基-4-氯-α-異丙基芐基羧酸酯鹽酸鹽的合成，申請日期：1993-02-18，專利號：ZL93102043.3，專利權(quán)人：武漢大學(xué)，2005年未繳年費專利權(quán)終止。2003年，湖北旺世化工有限公司取得了該藥的臨時登記證，包括95%菊胺酯原藥（LS20030206）及95%菊胺酯可溶粉劑（LS20030232），已過期。

5.2  苯噠嗪丙酯

苯噠嗪丙酯（試驗代號BAU9403）是中國農(nóng)業(yè)大學(xué)開發(fā)的化學(xué)雜交劑。

1980年原羅門哈斯公司曾申請了該化合物作為植物生長調(diào)節(jié)劑的制備工藝專利，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)于1997年合成了該化合物，并對其進行了詳盡研究。主要用于小麥，具有良好的小麥去雄效果。田間試驗表明，在有效劑量下，可誘導(dǎo)小麥雄性不育，產(chǎn)生的雜交種子無干癟現(xiàn)象。其無明顯副作用，且對葉片大小、穗長、小穗數(shù)和穗粒數(shù)均無明顯影響。

合成方法專利名稱：一種新化學(xué)雜交劑，申請日期：1998-11-16，專利號：ZL98124742.3，專利權(quán)人：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)，2010年未繳年費專利權(quán)終止。2002年，河北新興化工有限責(zé)任公司取得了該藥的臨時登記證，包括95%苯噠嗪丙酯原藥（LS20020926）及10%苯噠嗪丙酯乳油（LS20020927），已過期。

5.3  呋苯硫脲

呋苯硫脲（試驗代號CAU9901）是中國農(nóng)業(yè)大學(xué)自主創(chuàng)制的新型植物生長調(diào)節(jié)劑。

已知酰胺硫脲類化合物具有殺蟲，植物生長調(diào)節(jié)等生物活性，而5-芳基-2-呋喃甲酸及其衍生物已有多種生物活性報道，在此基礎(chǔ)上創(chuàng)制了全新的呋苯硫脲，可調(diào)節(jié)水稻生長，能促進秧苗發(fā)根，根系旺盛，提高秧苗素質(zhì)，活力增強。移栽大田后，能促進水稻分孽，增加成穗數(shù)和每穗實粒數(shù)，但對千粒重?zé)o明顯影響。田間藥效表明：可使水稻增產(chǎn)6%～14%。

專利名稱：含取代呋喃環(huán)的酰胺基硫脲的合成，申請日期：1999-12-15，專利號：ZL99126216.6，專利權(quán)人：司宗興與程衛(wèi)華，2011年未繳年費專利權(quán)終止。2005年，河北萬全力華化工有限責(zé)任公司取得了該藥的臨時登記證，包括90%呋苯硫脲原藥（LS20053285）及10%呋苯硫脲乳油（LS20053409），已過期。

5.4  14-羥基蕓苔素甾醇（14-hydroxylated brassinosteroid）

14-羥基蕓苔素甾醇是成都新朝陽作物科學(xué)有限公司發(fā)現(xiàn)的甾醇類植物生長調(diào)節(jié)劑。

該類蕓苔素的類似物于1970年由Faux等人從蕨類植物中提取發(fā)現(xiàn)，2002年中科院昆明植物研究所首次化學(xué)合成了該化合物，但并未申請專利，后來由成都新朝陽作物科學(xué)有限公司從花粉中提取分離得到了14-羥基蕓苔素甾醇，其活性主要表現(xiàn)為促進植物生長，提高結(jié)實率，增加產(chǎn)量、改善品質(zhì)、抗逆等。極其微小的劑量就可表現(xiàn)出良好的調(diào)節(jié)效果。其作用方式主要是促進細胞伸長和分裂，調(diào)控葉片形狀；改變細胞膜電位和酶活性，增強光合作用；促進DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，提高植株對環(huán)境脅迫的耐受力等。

化合物制備及組合物專利：天然蕓苔素內(nèi)酯類似物的應(yīng)用，申請日期：2012-01-18，專利號：ZL201210026285.7，專利權(quán)人：成都新朝陽作物科學(xué)有限公司。同族專利有WO2013106975、US20150005169、AU201410070。該公司于2007年取得了該農(nóng)藥的正式登記證，2017年又獲得了包括5%的14-羥基蕓苔素甾醇母藥（PD20171724）及0.01%的14-羥基蕓苔素甾醇的水劑（PD20171723，用于水稻調(diào)節(jié)生長）的正式登記。

6  展望

由于中國專利法1985年才開始實施，加之新農(nóng)藥創(chuàng)制難度極大，所以中國發(fā)明的大多數(shù)化合物多與已有農(nóng)藥品種化學(xué)結(jié)構(gòu)（類型）有關(guān)。部分化合物屬于已有專利范圍內(nèi)的化合物，創(chuàng)新性有限，與國外大公司相比，差距很大。但從申請專利的時間順序上來看，近期登記的一些創(chuàng)制品種，已經(jīng)體現(xiàn)了中國農(nóng)藥創(chuàng)制水平在不斷提高。從化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，相對而言，啶菌噁唑、丁香菌酯、毒氟磷、環(huán)氧蟲啶、戊吡蟲胍、環(huán)吡氟草酮等與已知農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)差別還是比較大的。同時正處于登記中的候選品種，則具有結(jié)構(gòu)新穎、活性優(yōu)異、安全性高、專利權(quán)穩(wěn)定等特點，如青島清原化合物有限公司針對玉米田抗性雜草的苯唑氟草酮以及水稻田除草劑三唑磺草酮、華中師范大學(xué)的喹草酮、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的唑蟲酯以及沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司發(fā)明的異噁唑啉類除草劑SY-1604和嘧啶胺類殺菌劑SY-1602等，都顯示出了中國自主創(chuàng)制能力提升明顯，且部分品種達到了國外大公司的創(chuàng)制水準(zhǔn)。